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인슐린 저항성

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목차

1. 개요

인슐린 저항성은 인슐린이 정상적으로 작용하지 않아 혈당 조절에 문제가 생기는 상태를 의미한다. 이는 간에서 포도당 생성을 억제하고 포도당을 분해하는 기능을 저해하여 혈당을 상승시키며, 췌장에서 인슐린 분비를 촉진하지만 인슐린 저항성으로 인해 상태가 악화될 수 있다. 원인으로는 인슐린 수용체의 대사 경로 손상, 미토콘드리아 기능 장애, 염증, 유전적 요인, 생활 습관 등이 있으며, 과체중, 복부 비만, 운동 부족, 특정 질환, 일부 약물 복용 등이 위험 요인으로 작용한다. 진단 방법으로는 HOMA-R, QUICKI, OGTT, 고인슐린혈증 정상혈당 클램프 등이 사용되며, 치료 및 예방을 위해 운동과 체중 감량이 권장된다.

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  • 당뇨병 - 인슐린
    인슐린은 췌장에서 생성되는 단백질 호르몬으로 혈당 조절, 단백질 합성, 세포 성장에 관여하며, 당뇨병 치료에 사용되고 지속적인 연구가 진행되고 있다.
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인슐린 저항성
질병 정보
이름인슐린 저항성
영어Insulin Resistance (IR)
임상 정보
분야내분비학
추가 정보
참고 문헌
저널The Lancet
랜싯
저자Adam G Tabák
Markus Jokela
Tasnime N Akbaraly
Eric J Brunner
Mika Kivimäki
Daniel R Witte
발행일2009-06-27
제목type 2 diabetes 진단 전 혈당, 인슐린 민감성 및 인슐린 분비 경로: Whitehall II 연구 분석
DOI10.1016/S0140-6736(09)60619-X
ISSN0140-6736

2. 원인

간에서 혈당의 증가를 인식하고 포도당의 생산을 중지하고 포도당을 분해해야 하는데 인슐린 저항성으로 이러한 작용이 나타나지 않고 따라서 이미 높아져 있는 혈당이 더욱 증가하게 된다. 혈당의 증가는 다시 췌장에서 인슐린을 더욱 많이 만들게 하며 만들어진 인슐린은 작용이 안되므로 상태는 더욱 나빠지게 된다. 이러한 DKA(Diabetic ketoacidosis) 작용기전은 포도당 생성에 관여하는 옥살로아세트산(oxaloacetate)의 농도가 낮아지고 상대적으로 아세틸-CoA 농도가 높아짐으로써 케톤체(keton body) 농도도 높아져 혈중농도에 영향을 줌으로써 PH를 산성으로 유도하는 안 좋은 경우로 진행될 수 있다.

인슐린 수용체에의한 물질 대사의 대사경로(metabolic pathway) 손상이 인슐린 저항성의 발생 기전 중 하나로 여겨진다. 인슐린 수용체는 인슐린이 결합되어 작용이 나타나게 하는 곳이다. 인슐린 수용체의 대사경로를 손상시키는 원인으로는 포화지방산에 기인하는 TLR4(Toll like receptor 4)로 촉발될 수 있는 염증유발성 사이토카인에 의한 교란이 알려져 있다. 비만이나 운동 부족이 수용체 감소에 영향을 주는 것으로 생각된다. 또한 인슐린에 대한 항체가 생기거나 인슐린 수용체에 대한 항체 생성도 또 다른 원인으로 생각되고 있다.

복부 비만과 운동 부족, 열량 과잉 섭취 등으로 인해 인슐린 저항성이 생기게 된다고 알려져있지만,[85] 독일의 축구 국가대표선수 마리오 괴체 또한 이 병으로 무기한 시즌아웃이 되기도 하는 등 복부비만, 운동 부족과 무관하게 발병할 수도 있는 것으로 여겨진다. 그러한 요인으로는 과도한 스트레스가 거론되고 있다. 그러나 여전히 운동(exercise, locomotive function)에 의한 에너지 대사의 효율적인 균형은 신체에 손상을 줄 수 있는 지방산의 과도한 축적의 해소나 원활한 대사 반응의 지속적인 진행에서 뿐만 아니라 뇌활동에도 기능적으로나 학습적으로 긍정적인 효과를 가져온다는 측면에서 매우 효과적인 효율을 제공하는 것으로 관련 전문가들은 이를 계속해서 제시하고 있다.

인슐린 작용 기전의 어떤 단계에서 장애가 발생하면 인슐린 저항성이 발병한다. 발병에는 여러 요인이 서로 관련되어 있다.[79]

2. 1. 분자 기전

미토콘드리아 기능 장애는 활성산소종 생성, 유전적 요인, 노화 및 미토콘드리아 생합성 감소로 인해 발생할 수 있으며, 인슐린 저항성의 병인에 중요한 역할을 할 수 있다.[29][30][31] 미토콘드리아 장애와 인슐린 감수성 저하 사이의 연관성이 확인된다면, 새로운 치료법 개발의 길이 열릴 수 있을 것이다.[33]

세포는 인슐린 수용체를 통해 인슐린을 감지하며, 신호는 PI3K/Akt/mTOR 신호 전달 경로를 통해 전달된다.[46] 이 경로의 인슐린 감수성은 자유 지방산의 지방 분해와 같은 여러 요인에 의해 둔화될 수 있으며,[49] 이는 인슐린 저항성을 유발한다. 임신 기간 동안 산모는 태반 성장 인자의 분비를 통해 근육의 인슐린 감수성을 감소시켜 모체와 태아 모두를 위해 더 많은 포도당을 보존한다. 이는 인슐린 수용체 기질(IRS)과 PI3K 간의 상호 작용을 방해하여 반응 역치를 높임으로써 이루어진다.[47]

인슐린 저항성은 세포 미토콘드리아에서 항산화 방어 기전으로 작용하는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제에 의한 과도한 영양 섭취에 대한 반응으로 제시되어 왔다.[51] 인슐린 작용 기전의 장애는 여러 요인이 서로 관련되어 인슐린 저항성 발병에 관여한다.[79]

2. 2. 위험 요인

인슐린 저항성의 위험 요인에는 과체중 또는 비만, 특히 복부 비만과 활동량 부족이 있다.[1] 운동(exercise, locomotive function)에 의한 에너지 대사의 효율적인 균형은 신체에 손상을 줄 수 있는 지방산의 과도한 축적의 해소나 원활한 대사 반응의 지속적인 진행에서 뿐만 아니라 뇌활동에도 기능적으로나 학습적으로 긍정적인 효과를 가져온다는 측면에서 매우 효과적이다.[85] 운동을 통한 글리코겐 소모는 골격근의 포도당 흡수를 직접 자극할 뿐만 아니라, 골격근의 포도당 처리에 중요한 분자가 증가함으로써 인슐린 감수성도 증강시키는 역할을 한다. 지속적인 운동으로 비만이 해소되면, 인슐린 저항성 개선으로 이어진다.[79]

가족력(당뇨병)과 같은 다양한 유전적 요인이 위험을 증가시킬 수 있다.[1] 당뇨병의 조절 상태나 체중의 증감에 따라 인슐린 저항성이 변하는 것은 잘 알려져 있지만, 한편으로 2형 당뇨병은 뚜렷한 유전적 경향이 있다. 따라서 유전자에 의해 결정되는 원발성 인슐린 저항성과 대사 이상에 기인하는 가역적인 인슐린 저항성이 존재하게 된다.[79] 인슐린 저항성과 관련된 NAT2, GCKR, 및 IGFI 유전자 근처의 유전자좌 변이가 확인되었다. 추가 연구에 따르면 이러한 유전자 근처의 유전자좌는 인슐린 저항성과 상관관계가 있지만, 이러한 유전자좌는 인슐린 저항성의 유전적 요인 중 25~44%만 차지하는 것으로 추정된다.[35]

다낭성 난소 증후군(PCOS)과 같은 인슐린 저항성과 관련된 특정 질환도 위험 요인이다.[1] 다낭성 난소 증후군(PCOS)[27]과 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)[28]은 인슐린 저항성과 관련이 있다. 또한, C형 간염은 2형 당뇨병과 인슐린 저항성이 발생할 가능성을 3~4배 높인다.[28]

미국 국립 당뇨병·소화기·신장 질환 연구소(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)에 따르면, 인슐린 저항성에 걸릴 가능성을 높이는 특정 위험 요인은 다음과 같다.

  • 45세 이상
  • 아프리카계 미국인, 알래스카 원주민, 아메리카 원주민, 아시아계 미국인, 히스패닉/라티노, 하와이 원주민 또는 태평양 섬 원주민 미국인 등의 민족
  • 고혈압 및 이상 지질혈증과 같은 건강 문제
  • 임신성 당뇨병 병력
  • 심장병 또는 뇌졸중 병력[1]


코르티코스테로이드, 프로테아제 저해제(HIV 약물의 한 종류),[14] 및 비정형 항정신병약[15]과 같은 일부 약물은 인슐린 저항성을 유발할 수 있다.[1]

2. 3. 생활 습관 요인

복부 비만과 운동 부족, 열량 과잉 섭취 등은 인슐린 저항성을 유발한다고 알려져 있다.[85] 그러나 독일의 축구 국가대표 선수 마리오 괴체의 사례처럼, 이러한 요인들과 무관하게 발병할 수도 있으며, 이 경우 과도한 스트레스가 원인으로 거론되기도 한다.[85] 전문가들은 운동(exercise, locomotive function)이 에너지 대사의 균형을 돕고, 지방산 축적을 해소하며, 뇌 기능 및 학습에 긍정적인 영향을 준다고 말한다.

식이 요인은 인슐린 저항성에 큰 영향을 미칠 수 있다. 고혈당 지수(Glycemic index)가 높은 음식, 오메가-3와 섬유질이 부족한 음식, 과식을 유발하는 음식은 인슐린 저항성과 관련이 있다.[2] 지방과 당이 풍부한 음식과 음료의 과다 섭취는 대사증후군의 주요 원인으로 지목된다. 식단은 세포막 내 다불포화 지방산과 포화 인지질 비율을 변화시킬 수 있으며, 다불포화 지방산(PUFA) 비율은 인슐린 저항성과 반비례한다.[3] 세포막 유동성을 증가시켜 인슐린 수용체 수를 늘리고, 인슐린과 수용체의 친화력을 높여 인슐린 저항성을 낮출 수 있다는 가설이 제기된다.[4] 비타민 D 결핍 또한 인슐린 저항성과 관련이 있다.[5]

앉아서 생활하는 방식은 인슐린 저항성 발생 가능성을 높인다.[6] 하루 90분 이상의 고강도 신체 활동은 당뇨병 위험을 28% 감소시킨다는 연구 결과도 있다.[7]

연구에 따르면 인슐린 저항성과 생체리듬은 밀접하게 연관되어 있으며, 인슐린 감수성은 아침에 높고 저녁에 낮다. 생체리듬과 식사 시간이 불일치하거나, 수면장애가 있는 경우 인슐린 저항성이 증가할 수 있다.[8][9][10] 수면 부족은 인슐린 저항성을 유발하고 2형 당뇨병과 비만과 같은 대사 질환의 위험을 증가시킨다.[11][12][13] 수면 중 빛에 노출되는 것 또한 인슐린 저항성을 유발하고 심박수를 증가시킨다.[16]

2. 4. 호르몬 요인

코르티솔 등 여러 호르몬이 인슐린 저항성을 유발할 수 있다.[17] 성장호르몬과 인간 태반 락토겐도 그 예이다.[18] 코르티솔은 인슐린의 작용을 상쇄하여 간에서의 포도당신생성을 증가시키고, 말초 조직의 포도당 이용률을 감소시키며, 인슐린 저항성을 증가시킨다.[19] 이는 포도당 수송체(특히 GLUT4)의 세포막으로의 이동을 감소시킴으로써 일어난다.[20][21]

렙틴은 ob 유전자와 지방세포에서 생성되는 호르몬이다.[24] 렙틴의 생리적 역할은 포만감을 신체에 알려 식욕을 조절하는 것이다.[25] 연구에 따르면 렙틴 결핍은 심한 비만을 유발하며 인슐린 저항성과 밀접한 관련이 있다.[26]

2. 5. 염증

급성 또는 만성 염증은 인슐린 저항성을 유발할 수 있다.[34] 종양괴사인자-알파(TNF-α)는 지방분해(lipolysis)를 촉진하고, 인슐린 신호 전달을 방해하며, GLUT4의 발현을 감소시킴으로써 인슐린 저항성을 증가시키는 사이토카인이다.[34] 인슐린 수용체의 대사경로를 손상시키는 원인으로는 포화지방산에 기인하는 TLR4(Toll like receptor 4)로 촉발될 수 있는 염증유발성 사이토카인에 의한 교란이 알려져 있다.[79]

2. 6. 병태 생리

정상적인 신진대사 과정에서, 혈당이 상승하면 췌장 랑게르한스섬의 베타(β) 세포가 혈액으로 인슐린을 분비한다.[36] 인슐린은 골격근육 세포, 지방 조직, 간 등 신체 인슐린 감수성 조직이 포도당을 흡수하여 에너지로 사용하고 혈당을 낮추도록 한다.[36] 혈당 수치가 감소하면 베타 세포는 인슐린 생성을 줄여 혈당을 일정 수준(약 90mg/dL)으로 유지한다. 그러나 '인슐린 저항성'이 있는 경우, 정상적인 인슐린 농도에도 혈당 조절 효과가 떨어진다.

인슐린 저항성 상태에서는 신체가 인슐린을 생성해도 세포가 인슐린을 효과적으로 흡수하거나 사용하지 못해 혈당 수치가 상승한다. 특히 지방 및 근육 세포는 포도당 흡수를 위해 인슐린이 필요하지만, 인슐린에 충분히 반응하지 못한다.[37] 간은 인슐린 존재 시 포도당 분비를 줄여 혈당을 조절하지만, 인슐린 저항성이 있으면 이러한 과정이 제대로 이루어지지 않아 혈당 상승에 기여한다.[37]

지방 세포의 인슐린 저항성은 순환 지질 흡수 감소와 저장된 트리글리세리드의 가수분해 증가를 유발하며, 이는 혈장 내 유리 지방산을 증가시켜 인슐린 저항성을 악화시킨다.[38][39][40] 인슐린은 지방 세포로의 에너지 저장에 대한 주요 호르몬 신호이며, 간 및 골격근 저항에 직면하여 감수성을 유지하는 경향이 있으므로, 인슐린 저항성은 새로운 지방 조직 형성을 자극하고 체중 증가를 가속화한다.[2]

췌장의 베타 세포는 인슐린 저항성을 보상하기 위해 인슐린 생성을 증가시켜 고인슐린혈증을 유발한다.[41] 보상 단계에서는 베타 세포 기능이 증가하고 인슐린 수치가 높아져 혈당 수치가 유지되지만, 보상적인 인슐린 분비가 실패하면 공복 또는 식후 포도당 농도가 증가한다.[41] 결국 저항성이 증가하고 보상적 인슐린 분비가 실패하면 혈당 수치가 더 높아져 2형 당뇨병으로 진행된다.[41][42] 고혈당 상태에서 β세포가 충분한 인슐린을 생성하지 못하는 것이 인슐린 저항성에서 2형 당뇨병으로 전환되는 특징이다.

인슐린 저항성은 장에서 유래한 apoB-48 생성률과 밀접한 관련이 있으며,[43] 내장 지방 과다, 고혈압, 고혈당, 지질 이상증(트리글리세리드 증가, 소밀도 저밀도 지단백질(sdLDL) 입자, 감소된 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤 수치 포함)과 함께 발견되는 경우가 많다. 내장 지방 과다는 염증성 사이토카인(종양 괴사 인자-알파(TNF-α), 인터류킨-1 및 -6 등)을 생성하여 인슐린 작용을 방해하고 전신 인슐린 저항성을 유발할 수 있다. 염증성 사이토카인 생성은 IKK-베타/NF-κB 경로(염증 마커 및 매개체의 전사를 증가시켜 인슐린 저항성을 유발)에 집중된다. 또한 내장 지방 과다는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 관련이 있으며, 이는 간에 지방 축적을 유발하여 혈류로의 유리 지방산 방출과 간 글리코겐 저장소의 포도당으로의 분해(글리코겐 분해)를 증가시켜 말초 인슐린 저항성을 악화시키고 2형 당뇨병 가능성을 높인다.

지방 조직의 과도한 확장은 비달-푸이그에 의해 인슐린 저항성 및 관련 질병을 유발하는 지방 독성 및 염증 효과를 유발하는 것으로 추정된다.[44] 인슐린 저항성은 고응고 상태(손상된 섬유소 용해) 및 증가된 염증성 사이토카인 수치와도 관련이 있다.[45]

당뇨병은 인슐린 작용 부족으로 만성적인 고혈당 상태가 유발되는 질환이다.[78] 인슐린 분비 장애와 함께 인슐린 저항성이 깊이 관여한다.

생체는 항상 일정량의 포도당을 필요로 하며, 공복 시에는 간의 당 분해를 통해 공급받는다. 정상적인 대사 과정에서는 인슐린의 기저 분비에 의해 간당 분해가 일정하게 조절되지만, 인슐린 작용 부족 시 과도한 간당 분해로 공복 혈당치가 상승한다.

섭식 후에는 혈중 포도당 농도(혈당치) 상승을 계기로 인슐린 추가 분비가 일어난다. 인슐린은 간, 골격근, 지방세포에서의 혈중 포도당 흡수를 촉진하고 간당에서의 포도당 방출을 억제한다. 인슐린 작용 부족 시 당 흡수 및 간당 방출 억제가 불충분해져 고혈당을 초래한다.[79]

인슐린 저항성 환자는 고인슐린혈증을 보이며, 이는 다음과 같은 기전으로 생활 습관병의 원인이 된다.

  • 간의 VLDL 생산 증가로 중성지방 고지혈증 유발.
  • 신장 세뇨관에 대한 인슐린의 직접 작용으로 나트륨 저류 및 수분 저류를 일으켜 혈당치를 낮추지만, 고혈압 유발.[80]
  • 혈관내피세포 증식으로 동맥경화증 유발.


고도의 인슐린 작용 저하를 일으키는 경우 인슐린 저항증(인슐린 수용체 이상증)으로 정의되며, 유전자 이상에 의한 A형 인슐린 저항증과 인슐린 수용체에 대한 자가항체를 원인으로 하는 B형 인슐린 저항증으로 분류된다. 인슐린 저항증은 고인슐린혈증(공복 시 혈청 인슐린치 30μU/mL)이 주요 증상이며, A형 인슐린 저항증은 출생 시 저체중을 동반하는 경우가 많다.[81]

인슐린 저항성을 동반하여 혈당치가 만성적으로 높은 상태가 지속되면 고혈당증, 고인슐린혈증, 전신 세포의 산화 스트레스를 초래한다.[82] 고혈당은 체내에서 최종당화산물(''AGEs'') 생성을 촉진한다. ''AGEs''는 당뇨병성 고혈당에 의해 생성되는 산화 유도체이며, β세포 손상, 말초 인슐린 저항성, 당뇨병의 잠재적 위험 요소로 여겨진다.[83] ''AGEs''는 혈관의 세포외 기질에 축적되어 당뇨병에서의 혈관 손상의 원인이 되며, 활성산소 생성을 자극하여 ''AGEs'' 형성을 더욱 증가시킨다.[83] 고혈당 자체가 말초 조직에서의 인슐린 감수성 저하를 일으키는 당독성(糖毒性)도 원인 중 하나이다.[79] 생체에 인슐린 저항성이 발생하면 베타세포 기능이 유지되는 한 고인슐린혈증이 발생하고, 지속적인 고인슐린혈증 또한 인슐린 감수성을 저하시킨다. 고인슐린혈증 지속으로 세포 표면의 인슐린 수용체 수가 감소하는 것이 원인으로 여겨진다.[79]

3. 진단

인슐린 저항성 진단에는 다양한 방법이 사용될 수 있다.

인슐린 저항성 상태를 가장 정확하게 측정할 수 있는 방법은 포도당 클램프법(グルコースクランプ法일본어)이다. 안정 상태 혈장 포도당법(SSPG법, ''Stedy State Plasma Glucose'')도 유용하다.

항상성 모델 평가(HOMA)는 인슐린 저항성 측정을 단순화하기 위해 고안된 방법 중 하나이다.[55] HOMA-R 지수(''Homeostasis Model Assessment Ratio, Homeostasis Model Assessment as an Index of Insulin Resistance, HOMA-IR'')는 간편하고 유효한 예측치이다. 공복 시 혈청 인슐린 수치(IRI)와 공복 혈당(FBG)으로 인슐린 저항성을 추정할 수 있다. 추정식은 다음과 같다.

HOMA-R = IRI (μU/ml) × FBG (mg/dL) ÷ 405

그러나 외인성 인슐린 투여, 내인성 인슐린 분비를 자극하는 약물 투여, 인슐린 분비 기능 장애 시에는 HOMA-R의 정확도가 저하된다.

정량적 인슐린 감수성 검사 지수(QUICKI)와 SPINA-GR이 사용되기도 한다.[56][57] 이러한 지표들은 모두 공복 인슐린과 포도당 수치를 사용하여 인슐린 저항성을 계산하며, 클램핑 연구 결과와 높은 상관관계를 보인다.

내당검사(glucose tolerance test, GTT)는 당뇨병 진단에 사용된다. 환자는 공복 상태에서 75그램의 포도당을 복용하고 2시간 후 혈당 수치를 측정한다. 해석은 세계보건기구(WHO) 가이드라인을 따르며, 2시간 후 혈당 수치가 7.8mmol/L(140mg/dL) 미만이면 정상, 7.8~11.0mmol/L(140~197mg/dL) 사이는 내당능장애(impaired glucose tolerance, IGT), 11.1mmol/L(200mg/dL) 이상은 진성당뇨병에 해당한다. 구강내당능검사(oral glucose tolerance test, OGTT)는 단순 인슐린 저항에서 정상이거나 가벼운 비정상으로 나타날수 있다. 측정 초기 포도당 수치가 올라가기도 하는데 이는 인슐린 생산에 있어서 식후 피크(postprandial peak)가 상실되었다는 사실을 반영한다. 검사를 몇 시간 더 연장하면 생리적 식후 인슐린 반응(physiologic postprandial insulin response)이 나타나지 않은 이후의 인슐린 생산 과잉으로 인한 저혈당증(hypoglycemic dip)을 보이기도 한다.

고인슐린혈증 정상혈당 클램프(hyperinsulinemic euglycemic clamp)는 인슐린 저항성 측정의 황금 기준(gold standard)으로 여겨진다.[53][87] 이는 저혈당(hypoglycemia)을 유발하지 않고 증가된 인슐린 수치를 보상하는 데 필요한 포도당의 양을 측정하는 포도당 클램프 기법(glucose clamp technique)의 일종이다.[53][87] 이 검사는 임상 치료에서는 거의 시행되지 않지만, 의학 연구에서 다양한 약물의 효과를 평가하는 데 사용된다.[54][88] 포도당 주입 속도는 GINF 수치로 표현된다.[54][88]

이 검사는 약 2시간이 소요된다. 말초 정맥을 통해 인슐린이 m2당 분당 10~120 mU의 속도로 주입된다.[54][88] 인슐린 주입을 보상하기 위해 20% 포도당을 주입하여 혈당 수치를 5~5.5 mmol/L로 유지한다.[54][88] 5~10분마다 혈당 수치를 확인하여 포도당 주입 속도를 결정한다.[54][88]

검사 마지막 30분 동안의 포도당 주입 속도로 인슐린 민감성(insulin sensitivity)을 결정한다.[54][88] 7.5mg/min 이상이면 인슐린 감수성이 있는 것이고, 4.0mg/min 이하이면 인슐린 저항성이 있는 것으로 판단한다.[54][88] 4.0~7.5mg/min 사이의 수치는 "내당능 장애"를 시사하며, 이는 인슐린 저항성의 초기 징후이다.[54][88]

포도당 추적자(glucose tracer)를 이용하면 검사의 정확도를 높일 수 있다.[54][88] 포도당은 안정 원자(stable atom)나 방사성 원자(radioactive atom)로 표지될 수 있으며, 일반적으로 3-3H 포도당(방사성), 6,6 2H-포도당(안정), 1-13C 포도당(안정)이 사용된다.[54][88] 고인슐린혈증 단계 시작 전 3시간 동안 추적자를 주입하여 기저 포도당 생성 속도를 결정하고, 클램프 동안 혈장 추적자 농도를 통해 전신 인슐린 자극성 포도당 대사 및 신체 내 포도당 생성(내인성 포도당 생성)을 계산한다.[54][88]

제럴드 리븐(Gerald Reaven)이 개발한 수정된 인슐린 억제 검사는 인슐린 저항성 측정의 표준 검사로 여겨지는 고혈당 클램프 검사와 상관성이 높으며, 검사자의 숙련도에 따른 오차가 적다.[3] 이 검사는 대사증후군과 관련된 방대한 연구를 진척시키는 데 사용되어 왔다.[3]

환자는 먼저 정맥 주사(IV)를 통해 옥트레오타이드 25 μg을 투여받고, 내인성 인슐린과 포도당 분비를 억제하기 위해 소마토스타틴을 지속적으로 정맥 주사한다.[54] 다음으로, 인슐린과 20% 포도당을 주입한다.[54] 혈당은 0분, 30분, 60분, 90분, 120분에 측정하고, 그 이후에는 검사 후반 30분 동안 10분마다 측정한다.[54] 마지막 네 값의 평균을 구하여 정상 상태 혈장 포도당 수치(SSPG)를 결정한다.[54] SSPG가 150 mg/dL을 초과하는 경우 인슐린 저항성이 있는 것으로 간주된다.[54]

공복 혈장 인슐린 수치가 25 mU/L 또는 174 pmol/L 이상이면 인슐린 저항성을 시사한다.[86] 이 수치는 마지막 식사 이후 3시간이 지나면 해당한다.[86] 일부 자료에서는 공복 혈청 인슐린 수치가 29 µIU/mL 또는 174 pmol/L을 초과하면 인슐린 저항성을 나타낸다고도 보고되나, 검증이 필요하다.[52]

3. 1. 공복 인슐린 수치

공복 혈장 인슐린 수치가 25 mU/L 또는 174 pmol/L 이상이면 인슐린 저항성을 시사한다.[86] 이 수치는 마지막 식사 이후 3시간이 지나면 해당한다.[86] 일부 자료에서는 공복 혈청 인슐린 수치가 29 µIU/mL 또는 174 pmol/L을 초과하면 인슐린 저항성을 나타낸다고도 보고되나, 검증이 필요하다.[52]

3. 2. 당부하 검사 (Glucose Tolerance Test, GTT)

내당검사(glucose tolerance test, GTT)는 진성당뇨병 진단에 사용된다. 환자는 공복 상태에서 75그램의 포도당을 복용하고 2시간 후 혈당 수치를 측정한다. 해석은 세계보건기구(WHO) 가이드라인을 따르며, 2시간 후 혈당 수치가 7.8mmol/L(140mg/dL) 미만이면 정상, 7.8~11.0mmol/L(140~197mg/dL) 사이는 내당능장애(impaired glucose tolerance, IGT), 11.1mmol/L(200mg/dL) 이상은 진성당뇨병에 해당한다. 구강내당능검사(oral glucose tolerance test, OGTT)는 단순 인슐린 저항에서 정상이거나 가벼운 비정상으로 나타날수 있다. 측정 초기 포도당 수치가 올라가기도 하는데 이는 인슐린 생산에 있어서 식후 피크(postprandial peak)가 상실되었다는 사실을 반영한다. 검사를 몇 시간 더 연장하면 생리적 식후 인슐린 반응(physiologic postprandial insulin response)이 나타나지 않은 이후의 인슐린 생산 과잉으로 인한 저혈당증(hypoglycemic dip)을 보이기도 한다.

3. 3. 고인슐린혈증 정상혈당 클램프 (Hyperinsulinemic Euglycemic Clamp)

고인슐린혈증 정상혈당 클램프(hyperinsulinemic euglycemic clamp)는 인슐린 저항성 측정의 황금 기준(gold standard)으로 여겨진다.[53][87] 이는 저혈당(hypoglycemia)을 유발하지 않고 증가된 인슐린 수치를 보상하는 데 필요한 포도당의 양을 측정하는 포도당 클램프 기법(glucose clamp technique)의 일종이다.[53][87] 이 검사는 임상 치료에서는 거의 시행되지 않지만, 의학 연구에서 다양한 약물의 효과를 평가하는 데 사용된다.[54][88] 포도당 주입 속도는 GINF 수치로 표현된다.[54][88]

이 검사는 약 2시간이 소요된다. 말초 정맥을 통해 인슐린이 m2당 분당 10~120 mU의 속도로 주입된다.[54][88] 인슐린 주입을 보상하기 위해 20% 포도당을 주입하여 혈당 수치를 5~5.5 mmol/L로 유지한다.[54][88] 5~10분마다 혈당 수치를 확인하여 포도당 주입 속도를 결정한다.[54][88]

검사 마지막 30분 동안의 포도당 주입 속도로 인슐린 민감성(insulin sensitivity)을 결정한다.[54][88] 7.5mg/min 이상이면 인슐린 감수성이 있는 것이고, 4.0mg/min 이하이면 인슐린 저항성이 있는 것으로 판단한다.[54][88] 4.0~7.5mg/min 사이의 수치는 "내당능 장애"를 시사하며, 이는 인슐린 저항성의 초기 징후이다.[54][88]

포도당 추적자(glucose tracer)를 이용하면 검사의 정확도를 높일 수 있다.[54][88] 포도당은 안정 원자(stable atom)나 방사성 원자(radioactive atom)로 표지될 수 있으며, 일반적으로 3-3H 포도당(방사성), 6,6 2H-포도당(안정), 1-13C 포도당(안정)이 사용된다.[54][88] 고인슐린혈증 단계 시작 전 3시간 동안 추적자를 주입하여 기저 포도당 생성 속도를 결정하고, 클램프 동안 혈장 추적자 농도를 통해 전신 인슐린 자극성 포도당 대사 및 신체 내 포도당 생성(내인성 포도당 생성)을 계산한다.[54][88]

3. 4. 수정된 인슐린 억제 검사 (Modified Insulin Suppression Test)

제럴드 리븐(Gerald Reaven)이 개발한 수정된 인슐린 억제 검사는 인슐린 저항성 측정의 표준 검사로 여겨지는 고혈당 클램프 검사와 상관성이 높으며, 검사자의 숙련도에 따른 오차가 적다.[3] 이 검사는 대사증후군과 관련된 방대한 연구를 진척시키는 데 사용되어 왔다.[3]

환자는 먼저 정맥 주사(IV)를 통해 옥트레오타이드 25 μg을 투여받고, 내인성 인슐린과 포도당 분비를 억제하기 위해 소마토스타틴을 지속적으로 정맥 주사한다.[54] 다음으로, 인슐린과 20% 포도당을 주입한다.[54] 혈당은 0분, 30분, 60분, 90분, 120분에 측정하고, 그 이후에는 검사 후반 30분 동안 10분마다 측정한다.[54] 마지막 네 값의 평균을 구하여 정상 상태 혈장 포도당 수치(SSPG)를 결정한다.[54] SSPG가 150 mg/dL을 초과하는 경우 인슐린 저항성이 있는 것으로 간주된다.[54]

3. 5. 기타 검사

항상성 모델 평가(HOMA)는 인슐린 저항성 측정을 단순화하기 위해 고안된 방법 중 하나이다.[55] 최근에는 정량적 인슐린 감수성 검사 지수(QUICKI)와 SPINA-GR이 사용되기도 한다.[56][57] 이러한 지표들은 모두 공복 인슐린과 포도당 수치를 사용하여 인슐린 저항성을 계산하며, 클램핑 연구 결과와 높은 상관관계를 보인다. HOMA-R 지수(''Homeostasis Model Assessment Ratio'')는 공복 시 혈청 인슐린 수치(IRI)와 공복 혈당(FBG)으로 인슐린 저항성을 추정하는 간편하고 유효한 방법이다. 추정식은 다음과 같다.

HOMA-R = IRI (μU/ml) × FBG (mg/dL) ÷ 405

하지만 외인성 인슐린 투여, 내인성 인슐린 분비를 자극하는 약물 투여, 인슐린 분비 기능 장애 시에는 HOMA-R의 정확도가 떨어진다.

4. 치료 및 예방

비만한 제2형 당뇨병 환자에서 체중을 줄이고 운동을 시작해야 함이 자주 강조되고 있는 것은 인슐린 저항성이 당뇨병을 일으키는 가장 중요한 이유이기 때문이다. 비만한 사람이 체중을 줄이거나 운동을 시작하면서 인슐린 수용체가 다시 증가하여 인슐린 저항성이 사라질 수 있다.[85]

건강한 체중을 유지하고 규칙적인 신체 활동을 하면 인슐린 저항성 발병 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있다.[1]

인슐린 저항성의 주요 치료법은 운동과 체중 감량이다.[58] 메트포르민과 티아졸리딘디온 계열 약물 모두 인슐린 감수성을 개선한다. 메트포르민(Metformin)은 당뇨병 전 단계와 2형 당뇨병에 허가되었으며, 인슐린 저항성 치료에 가장 흔하게 처방되는 약물 중 하나가 되었다.[59]

''당뇨병 예방 프로그램''(DPP)은 운동과 식이요법이 2형 당뇨병으로 진행될 위험을 줄이는 데 메트포르민(Metformin)보다 거의 두 배나 효과적이라는 것을 보여주었다.[60] 그러나 DPP 시험 참가자들은 2.8년 후 체중 감량의 약 40%를 되찾았고, 그 결과 생활 습관 개입군과 대조군 모두에서 당뇨병 발생률이 비슷했다.[61] 역학 연구에 따르면 하루 90분 이상의 높은 수준의 신체 활동은 당뇨병 위험을 28% 줄인다.[62]

또한, 신체 훈련은 일반적으로 19세 미만의 비만 또는 과체중 아동 및 청소년에서 인슐린 저항성에 대한 효과적인 길항제로 여겨져 왔다.[63] Marson 등이 2016년에 실시한 체계적 검토 및 메타 분석에 따르면 유산소 운동은 공복 인슐린 감소와 관련이 있지만, 저항 운동과 복합 운동은 그렇지 않다.[63] 저자들은 저항 운동과 복합 운동의 중요성을 과소평가하는 것을 경고하는데, 이러한 유형의 훈련은 유산소 훈련보다 일반적으로 연구가 덜 되었기 때문이다.[63] 전반적으로 신체 훈련은 청소년과 성인 모두에서 인슐린 저항성의 진행과 미래의 대사 및 심혈관 질환을 예방하는 데 사용될 수 있다.

고 아밀로스옥수수, 아밀로메이즈에서 유래한 내성 전분은 건강한 사람, 인슐린 저항성이 있는 사람, 그리고 2형 당뇨병이 있는 사람 모두에서 인슐린 저항성을 감소시키는 것으로 나타났다.[64]

일부 유형의 다불포화 지방산(오메가-3)은 인슐린 저항성이 2형 당뇨병으로 진행되는 것을 완화할 수 있지만,[65][66][67] 오메가-3 지방산은 인슐린 저항성을 역전시키는 능력이 제한적인 것으로 보이며, 2형 당뇨병이 발생하면 효과가 없어진다.[68]

4. 1. 생활 습관 개선

건강한 체중 유지, 특히 복부 비만 감소는 인슐린 저항성 개선에 중요하다. 비만한 사람이 체중을 줄이면 인슐린 수용체가 다시 증가하여 인슐린 저항성이 사라질 수 있다.[85] 규칙적인 신체 활동, 특히 유산소 운동과 저항 운동은 인슐린 감수성을 높인다.[79] 운동을 통한 글리코겐 소모는 골격근의 포도당 흡수를 직접 자극하고, 골격근의 포도당 처리에 중요한 분자가 증가하여 인슐린 감수성을 증강시킨다.[79] 지속적인 운동으로 비만이 해소되면 인슐린 저항성 개선으로 이어진다.[79] 고 아밀로스 옥수수, 아밀로메이즈에서 유래한 내성 전분 섭취는 인슐린 저항성을 감소시킬 수 있다. 오메가-3 지방산 섭취는 인슐린 저항성 진행을 완화할 수 있지만, 제한적인 효과를 보인다.

4. 2. 약물 치료

비만한 제2형 당뇨병 환자에서 체중을 줄이고 운동을 시작해야 함이 자주 강조되고 있는 것은 인슐린 저항성이 당뇨병을 일으키는 가장 중요한 이유이기 때문이다. 비만한 사람이 체중을 줄이거나 운동을 시작하면서 인슐린 수용체가 다시 증가하여 인슐린 저항성이 사라질 수 있다.[85]

5. 역사

인슐린 저항성이 2형 당뇨병의 근본 원인일 수 있다는 개념은 1931년 빌헬름 팔타(Wilhelm Falta) 교수가 처음 제기하였고,[69] 1936년 해롤드 퍼시벌 힘즈워스(Sir Harold Percival Himsworth) 경이 기여 요인임을 확인했다.[70] 그러나 보상성 인슐린 분비의 동시적 실패 없이는 2형 당뇨병이 발생하지 않는다.[71]

당뇨병 치료에 인슐린이 사용되기 시작했을 때, 하루 200단위 이상 사용해도 혈당 저하가 인정되지 않는 사례가 있어 인슐린 저항성이라고 불렸다. 당시에는 소나 돼지의 인슐린을 사용했기 때문에 인슐린 항체가 생기기 쉬웠다. 방사면역측정법의 보급으로 인슐린 측정이 가능해진 1965년에는 비만인의 경우, 내당능이 정상이어도 혈중 인슐린 고농도가 보고되었다. 이 무렵부터 당뇨병 이외에도 인슐린의 작용이 감퇴하는 병태를 인슐린 저항성이라고 부르게 되었다. 1970년대에는 2형 당뇨병에서 인슐린 분비 부전과 인슐린 저항성 중 어느 쪽이 당뇨병의 병인으로 중요한가에 대한 논쟁이 벌어졌다. 현재는 둘 다 중요한 요인으로 간주되고 있으며, 인슐린 저항성은 과식이나 운동 부족과 같은 환경 요인 외에도 유전에도 영향을 받는다는 것이 밝혀졌다. 고혈당에 의해 인슐린 저항성이 악화되는 것은 포도당 자체의 독성 때문이라고 여겨진다.

6. 적응적 설명 (가설)

일부 학자들은 인슐린 저항성이나 비만이 대사 장애가 아니라 지속적인 칼로리 과잉에 대한 적응 반응이며, 지방 독성으로부터 신체 기관을 보호하기 위한 것이라고 주장한다.[72] 골격근과 간을 포함한 인슐린 표적 조직에서 지질 축적 수준이 높기 때문에, 지질이 많은 세포에서 포도당을 배제하는 것이 지방 생성 기질의 추가 축적에 대한 보상적 방어 기전이라는 제안이 있었다.[72]

절약 유전자 가설은 인슐린 저항성이 진화적 적응일 수 있다는 주류 견해이다. 고대 인류 조상들이 기근이 심했던 시기에 포도당 저장을 증가시키는 유전자는 이점을 제공했을 것이지만, 현대에는 더 이상 그렇지 않다는 것이다.[73] 그러나 피마 인디언에 대한 연구에 따르면 인슐린 감수성이 높은 사람들이 체중이 더 나가는 경향이 있었고, 인슐린 저항성이 있는 사람들은 평균적으로 체중이 더 적게 나가는 경향이 있어 이 가설을 반박하는 증거가 나타났다.[75]

현대 가설은 인슐린 대사가 사회생태적 적응으로 작용하며, 인슐린이 신체 구성 요소에 에너지를 할당하는 메커니즘으로 작용하고, 인슐린 감수성이 이 에너지 할당을 조절하는 적응으로 작용한다고 제안한다. 행동 전환 가설은 인슐린 저항성이 생식 및 행동 전략을 변경하는 두 가지 방법("r 대 K"와 "병사 대 외교관")으로 이어진다고 제안한다.[76]

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